Ngày 14 tháng 8 năm 1990, ông gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam. Ông trở thành đảng viên chính thức vào ngày 14 tháng 8 năm 1991.[1]

Sau khi tốt nghiệp đại học từ Liên Xô trở về nước, ông bắt đầu sự nghiệp ở Thành phố Hồ Chí Minh.[3]

Từ tháng 7 năm 1991 đến tháng 7 năm 1995, ông là Cán bộ, Phó phòng Kế toán Liên hiệp Khoa học sản xuất in - LIKSIN.[1]

Từ tháng 7 năm 1995 đến tháng 3 năm 1996, ông là Phó Văn phòng trung tâm phát triển Ngoại thương và Đầu tư, TP. Hồ Chí Minh - FTDC.[1]

Công tác ở cơ quan Kiểm toán nhà nước Việt Nam

Từ tháng 3 năm 1996 đến tháng 3 năm 1998, ông là Kiểm toán viên, Phó phòng thuộc Kiểm toán Nhà nước Việt Nam khu vực phía Nam (tại TP. Hồ Chí Minh).[1]

Từ tháng 3 năm 1998 đến tháng 12 năm 1999, ông là Trưởng phòng thuộc Kiểm toán Nhà nước khu vực phía Nam (tại Thành phố Hồ Chí Minh).[1][4]

Từ tháng 12 năm 1999 đến tháng 7 năm 2005, ông là Phó Kiểm toán trưởng Kiểm toán Nhà nước khu vực IV (tại Thành phố Hồ Chí Minh).[1][4]

Từ tháng 7 năm 2005 đến tháng 3 năm 2007, ông là Kiểm toán trưởng Kiểm toán nhà nước khu vực V (tại thành phố Cần Thơ).[1][4]

Từ tháng 3 năm 2007 đến tháng 3 năm 2014, ông giữ chức Phó Tổng Kiểm toán Nhà nước.[1][4]

Lãnh đạo tỉnh Bạc Liêu

Tháng 03/2014, Ban Bí thư đã điều động và luân chuyển ông Lê Minh Khái tham gia Ban Chấp hành Đảng bộ tỉnh Bạc Liêu và giữ chức Phó Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu

Ngày 09/06/2014, HĐND tỉnh Bạc Liêu đã tổ chức kỳ họp bất thường bầu ông Khái giữ chức Chủ tịch UBND tỉnh Bạc Liêu thay Chủ tịch UBND tỉnh Bạc Liêu Phạm Hoàng Bê qua đời một tháng trước đó ở tuổi 59 vì bệnh hiểm nghèo.

Ngày 2/10/2015, ông Khái được bầu giữ chức vụ Bí thư Tỉnh ủy Bạc Liêu nhiệm kỳ 2010 - 2015 thay cho ông Võ Văn Dũng được Bộ Chính trị điều động về công tác ở Trung ương.

Ngày 29/10/2015 Tại Đại hội Đại biểu Đảng bộ tỉnh Bạc Liêu nhiệm kỳ 2015 - 2020 ông tái đắc cử Bí thư Tỉnh ủy.[5]

Tháng 01/2016 tại Đại hội Toàn quốc lần thứ XII của Đảng ông được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam

Đại biểu Quốc hội Việt Nam khóa XIV tỉnh Bạc Liêu

Ngày 22 tháng 5 năm 2016, Lê Minh Khái trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa XIV ở đơn vị bầu cử số 1 tỉnh Bạc Liêu gồm Thành phố Bạc Liêu, huyện Vĩnh Lợi và huyện Hòa Bình, với tỉ lệ 82,55% số phiếu hợp lệ.

Tổng thanh tra Chính phủ Việt Nam

Chiều ngày 25 tháng 10 năm 2017, Thủ tướng Nguyễn Xuân Phúc đã trình Quốc hội khóa XIV xem xét phê chuẩn bổ nhiệm ông Lê Minh Khái làm Tổng Thanh tra Chính phủ thay ông Phan Văn Sáu. Trước đó ông Phan Văn Sáu đã đệ đơn xin nghỉ vì lí do cá nhân.[6]

Ngày 26 tháng 10 năm 2017, tại kì họp thứ tư, Quốc hội khóa XIV, ông Lê Minh Khái - Uỷ viên Trung ương Đảng, Bí thư tỉnh uỷ Bạc Liêu, được 463/465 đại biểu có mặt đồng ý bổ nhiệm ông giữ chức vụ Tổng Thanh tra Chính phủ Việt Nam (tỷ lệ 94,3% trên tổng số 491 Đại biểu Quốc hội).[7]

Chiều ngày 26 tháng 10 năm 2017, Chủ tịch nước Trần Đại Quang bổ nhiệm ông Lê Minh Khái giữ chức Tổng thanh tra Chính phủ[8]